ACS作者智选 | 溶酶体功能障碍或是引起阿尔茨海默病的潜在病因

英文原题：Spontaneous Isomerization of Long-Lived Proteins Provides a Molecular Mechanism for the Lysosomal Failure Observed in Alzheimer’s Disease

作者：Tyler R. Lambeth, Dylan L. Riggs, Lance E. Talbert, Jin Tang, Emily Coburn, Amrik S. Kang, Jessica Noll, Catherine Augello, Byron D. Ford and Ryan R. Julian

通讯作者：Ryan R. Julian, University of California, Riverside

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蛋白质合成和降解的动态平衡是维持细胞正常生命活动所必须的要素。蛋白质经过蛋白酶体(proteasome)、巨自噬(macroautophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperone-mediatedautophagy)降解为结构单元。跟自噬有关的降解途径将蛋白质运输到溶酶体中，通过溶酶体中的多种蛋白酶降解，并将氨基酸释放到细胞中去合成新的蛋白质或者产生能量。因此溶酶体对于维持细胞内环境稳定意义重大，但是当底物不能被水解时，它们的功能将会受到影响，这些失效的溶酶体会被细胞识别并储存(storage)起来，然后产生新的溶酶体，溶酶体不断地贮积最终将导致细胞死亡并且对于有丝分裂后期的细胞如神经细胞的影响尤其大。溶酶体贮积症通常发病于婴幼儿时期，常伴随着退行性神经疾病而且是典型的致死疾病。

淀粉样聚集体和其它不能溶解的蛋白质通过溶酶体降解。淀粉样蛋白的积聚被广泛关注，往往被认为是导致阿尔兹海默症的潜在诱因，但是充足的证据同样支持溶酶体贮积是导致阿尔兹海默症的根本原因，比如，阿尔兹海默症与溶酶体贮积症有着很多相似的病理特征，包括细胞中大量失效的溶酶体，积聚的老年斑块(senile plaques)和神经缠结(neurofibrillary tangles)。事实上，这两种病的扫描电镜图像从直观上看是没有区别的，这暗示着溶酶体的异常可能发生于淀粉样蛋白积聚之前并导致了淀粉样蛋白的积聚。

图1. (a)阿尔兹海默症患者大脑电镜图。(b)最常见的溶酶体贮积病Gaucher症患者的病变组织。a,b均改编自维基百科词条senileplaques：https://en.wikipedia.org/wiki/Senile_plaques和lysosomal storage disease：https://en.wikipedia.org/wiki/Lysosomal_storage_disease中的图片，作者：Nephron，CC BY-SA 3.0。

Aβ蛋白和Tau蛋白是老年斑块的主要组成部分，它们都是长时间存在于生命体中并且会发生异构化和内消旋。事实上，Aβ蛋白在阿尔兹海默症患者的大脑中有大量的异构化和内消旋化。如果异构化和内消旋化阻止了蛋白质在溶酶体当中的降解，那么溶酶体贮积症和阿尔兹海默症之间的关联便是可以建立的。事实上，阿尔兹海默症代表了另一种有别于传统意义上的溶酶体贮积症，不是通过修饰相关酶或者是载体致病，而是由修饰过的分子无法在溶酶体中降解导致。

图2. Aspartic acid 异构化和内消旋机理.

Julian组的研究通过对比溶酶体中酶cathepsinD和L对自然状态下的肽链和已经异构化和内消旋化的肽链降解的不同效率证明了溶酶体中的酶确实对于已经异构化或者内消旋化的肽链存在降解困难，而对于自然状态下的肽链则是很容易降解的。异构化或者内消旋化修饰引起的溶酶体功能障碍被证实存在于Aβ蛋白和Tau蛋白中，这为探索阿尔兹海默症潜在病因和治疗方法提供了新途径。

图3. Cathepsin L和Cathepsin D,B,H对于肽链的降解。

图4. (a) 用带有荧光分子和抑制剂标记的肽链培养老鼠小胶质细胞SIM-A9后150分钟的荧光显像图；(b),(c)荧光强度与时间的关系；(d), (e) 自然状态下肽链和酶切位点的结合以及内消旋化的肽链与酶切位点的结合。

图5. 体外Aβ蛋白的培养中异构化比例与时间的关系图。

ACS Cent. Sci. 2019, 5, 8, 1387-1395

Publication Date: August 7, 2019

https://doi.org/10.1021/acscentsci.9b00369

Copyright© 2019 American Chemical Society

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